Nusaybin, Mardin iline bağlı Suriye sınırında Kamışlı'ya komşu ovada kurulmuş bir ilçedir. 

Kuruluşundan Sümerlerin yıkılışına kadar (MÖ 2850) Sümer imparatorluğuna bağlı kalmıştır. MÖ 2850-2300 yılları arasında Akadlar, MÖ 2300-2060 Yılları arasında Akad-Sümer imparatorluğu, MÖ 2060-1800 yılları arasında Babilliler, MÖ 1800-1305 yılları arasında Mitanniler, MÖ 1305-715'te Asurlular, MÖ 612-330 Yılları arasında Medler ve Persler, MÖ 330'da Selefkuslar (Selevkoslar), MÖ 130-MS 50 yılları arasında Partlar, sonra da Romalıların hakimiyetine girmiştir. MS 637 yıllarına kadar şehir sürekli Romalılar ile Sasaniler arasında el değiştirmişti. MS 637 yılında İslam orduları hakimiyetine giren Nusaybin, sıra ile Emeviler, Abbasiler, Mervaniler, Eyyubiler, Selçuklu Hanedanı, MS 1258'de Hulagu hanın eline geçmiş, daha sonra Karakoyunlular, Artukoğulları ve Akkoyunlular, daha sonra da 1516 yılında Osmanlı İmparatorluğuna geçmiştir.

Nusaybin'in ilk kurulduğundaki adı bilinmemektedir. Ancak Sümerler döneminde "Nırbo" denilmiştir.

Babilliler buraya Armis veya Nisibis, Huri-Mitaniler Nabila, Kenge, Nas-ü-bina, Asurlular Meppin-Suba, Romalılar Antimosya, Süryaniler Nasibina-Sarbo, Sasaniler Ahvaz, Araplar Nasibeyn, Kürtler ise Nisebin, Cumhuriyet döneminde de Nusaybin demişlerdir.

Nusaybin en parlak dönemini MÖ 639-Günümüz arasında yaşadı. Yani Nusaybin'in İslâm topraklarına katılması, Hz. Ömer devrinde İyâz b. Ganm kumandasındaki seferler sonunda mukavemetsiz bir şekilde gerçekleşti. Ve bu tarihten sonra her daim İslam memleketi olarak kalmıştır.

İNusaybin denilince akla gelen ilk Hz. Zeynelabidin Camii'dir. Özelliklie Ramazan ayı ve diğer kandil günlerinde camii ibadetin ve hayır işlerin merkezi olmuştur.

Tarihte pek çok farklı devletin yönetimi altına girmesiyle beraber Nusaybin birçok kültürel ve toplumsal değişikliğe maruz kalmıştır. İslamiyet'in yayılışıyla beraber tüm İslam Aleminde olduğu gibi bu coğrafyaya da birçok Müslüman gelmiş, buralara yerleşmiş ve İslamiyet'i anlatmıştır. Bunun etkisiyle beraber Nusaybin tam bir islam beldesi olmuştur. 

Nusaybin yerli nüfusun çoğunluğunu kaybetmiştir. Sınır kapısı olması, son yıllardaki mahalleden kente göçler dolayısıyla Nusaybin'in sosyal yapısı tamamen değişmiştir.